Paraxialt mesoderm
Grunder i utvecklingsbiologi
Jakke Neiro
Doktorand, Oxfords universitet
Förord
Det svenska undervisningsmaterialet om utvecklingsbiologi är så gott som obefintligt. Det knappa undervisiningsmaterialet är ofta begränsat till föreläsningar och kompendier författade av enskilda forskare. För att främja vetenskaplig intresse för denna biologiska särdisciplin tänkte jag att jag kunde sammanfatta provisoriska utkast till någonslags pedagogisk portfolio om grunderna i utvecklingsbiologi och embryologi. Dels för att memorera, tillspetsa och inöva mitt egna intellekt, dels för att delge kunskapen åt dig kära biologientusiast. Om du har några synpunkter om innehållet får man gärna kommentera - kanske jag sammanställer en riktig kompendium eller lärobok av materialet ännu någon dag.
1. Inledning
Under gastrulationen bildas mesodermet (mesoderm) som det tredje groddbladet (germ layer) mellan det yttre ektodermet (ectoderm) och det inre endodermet (endoderm). Mesodermet delas upp i det paraxiala mesodermet (paraxial mesoderm), det intermediära mesodermet (intermediate mesoderm) och lateralplattans mesoderm (lateral plate mesoderm).
Under neuralröret (neural tube) finns kordalmesodermet (chordamesoderm) som ger upphov till ryggsträngen (notokorden, notochord). Ryggsträngen är en övergående embryonal struktur som i det fullvuxna däggsdjuret ger uppgov till mellankotskivans (intervertebral disc) geléartade kärna, nucleus pulposus.
Det paraxiala mesodermet flankerar neuralröret på båda sidorna. Under embryonalutvecklingen segmenteras det paraxiala mesodermet till somiter (somite) som är övergående block av mesodermala celler. Huvudets mesoderm (head mesoderm) segmenteras ej. Det osegmenterade paraxiala mesodermet kallas för presomitiskt mesoderm (presomitic mesoderm) eller segmentalplattan (segmental plate). Somiterna ger upphov till sklerotomet (sclerotome), syndetomet (syndetome), myotomet (myotome), dermatomet (dermatome) och endotelceller i den dorsala aortan.
Det indermediära mesodermet bildar det urogenitala systemet: njurarna, urinsystemet och könskörtlarna. Dessutom ger det intermediära mesodermet upphov till binjuremärgen. Däremot utvecklas ur lateralplattans mesoderm hjärtat, blodkärl, blodceller och extraembryonal vävnad.
2. Axelns mönsterbildning
Mönsterbildning (patterning, pattern formation) syftar på de utvecklingsbiologiska mekanismer som bestämmer byggplanen för kroppens strukturer under embryonalutvecklingen. Mesodermets subtyper mönsterbildas längs den mediolaterala axeln av BMP (bone morpogenetic protein): lateralt är koncentrationen BMP högre. Noggin som inhiberar BMP sekreteras från ryggsträngen och medverkar i att forma signaleringsgradienten.
Längs med den anterior-posterioriska axeln mönsterbildas somiterna av Hox-generna. Hox-generna uppvisar kollinearitet (collinearity), vilket betyder att generna är belägna bredvid varandra i genomet och expresserar längs med den anterior-posterioriska axeln i samma ordning som i genomet. De anterioriska Hox-generna är belägna i den genomiska 3’-ändan, medan de posterioriska är belägna i den genomiska 5’-ändan. Hox-genernas expression reglerar epigenetiskt av kromosomal kompakthet, och de anterioriska Hox-generna uppackas först. Hox-genernas expressionsmönster bestämmer somiternas utveckling till halskotor (cervical vertebrae), bröstkotor (thoracic vertebrae), ländkotor (lumbar vertebrae) och svanskotor (caudal vertebrae).
3. Somitogenes
Somitogenes (somitogenesis) syftar på morfogenes av somiter i det paraxiala mesodermet. I den anterioriska ändan (huvuändan) bildas det paraxiala mesodermet genom ingression av celler genom primitivstrimman (primitive streak), medan i den posterioriska ändan (svansändan) finns multipotenta neuromesodermala progenitorer (neuromesoderm progenitors) som under somitogenesen tillägger nytt paraxialt mesoderm till den posteriska ändan. De neuromesodermala progenitorerna befinner sig i den kaudala progenitorzonen (caudal progenitor zone). I den kaudala progenitorzonen finns de neuromesodermala progenitorerna i den dorsala medialzonen (dorsal medial zone), varifrån progenitorerna migrerar kollektivt (collective migration) till svansändans progenitorzon (progenitor zone). I svansändan vänder progenitorerna om och kommer till maturationszonen (maturation zone) där celldelning sker. I maturationszonen differentierar progenitorerna även till mesodermala celler. Efter celldelningen fyller de mesodermala cellerna på det paraxiala mesodermet.
Det presomitiska mesodermet består endast av mesenkymala celler, medan somiternas blocksturktur även förutsätter epitelvävnad. Således sker i det presomitiska mesodermet mesenkymepitelisk transition (mesencymal-to-epithelial transition, MET). Den mesenkymalepiteliska transitionen regleras bl.a. av efrinsignalering och efrinreceptorer.
Somiterna bildas samtidigt om båda sidorna av neuralröret och ryggsträngen. Somitogenesens synkroniserade mekanism förklaras av klockvågfrontsmodellen (clock-wavefront model). Modellen består av två komponenter: “vågfronten” som reglerar somitogenesen spatiellt, och “klockan” som reglerar när somitgränsen (somatic boundary) utvecklas. Vågfronten som kallas för determinationsfronten (determination front) regleras av en FGF-gradient (posteriorisk hög koncentration, anterioriskt låg koncentration) och en retinsyragradient (retinoic acid, anterioriskt hög koncentration, posterioriskt låg koncentration). Molekylärklockan däremot motsvaras av oscillerande Notch-signalering (Notch signalling). FGF- och retinsyragradienterna mönsterbildar i det presomitiska mesodermet en region där FGF-koncentrationen är så låg att cellerna blir kompetenta för somitogenes. I det presomitiska mesodermet oscillerar Notch-signalering från svansändan till huvudändan och tillbaka, dvs. Notch-signaleringsnivån upp- och nedregleras periodiskt. Expressionsmönstret kan liknas vid ett pendelur som svänger från svansändan till huvuändan och tillbaka om och om igen. Detta mönster uppstår genom negativ återkoppling (negative feedback) av Notch-signaleringsmekanismen.
En följd av klockvågfrontsmodellen är att somiternas storlek och antal bestäms av två faktorer: oscillationsintervaller och svansändans tillväxthastighet. Variation i dessa parametrar ligger troligen bakom ryggradens evolution. Klockvågfrontmodellens molekylära maskineri och Hox-generna samverkar för att mönsterbilda somiterna längs med den anteriorisk-posterioriska axeln.
4. Sklerotom
Efter somitogenesen utvecklas somiterna vidare till de olika subtyperna. Först delas sklerotomet i två vävnadsavdelningar: dermamyotomet mot huden (epidermis) och sklerotomet mot ryggsträngen. Epitelmesenkymal transition (epithelial-to-mesenchymal transition) sker i sklerotomet och migrerande celler bildas. De flesta sklerotomceller bildar ryggkotorna och bröstkorgen, medan det dorsala sklerotomet ger upphov till syndetomet som utvecklas till senor.
När ryggkotorna utvecklas delar sig varje sklerotomenhet i en rostral (anteriorisk) och kaudal (posteriorisk) del. När motoriska nervanlag från neuralröret genomkorsar sklerotomet till myotomet så resegmenteras (resegmentation) sklerotomenheterna så att en kaudal del från föregående sklerotom kombineras med den rostrala delen från efterkommande sklerotom. Således blir sklerotomet och myotomet lateralt förskutjna med avseende på varandra.
Syndetomet expresserar markörgenen scleraxis och bildar senorna. Från sklerotomet bildas också den dorsala aortan, medan i övrigt utvecklas blodcirkulationssystemet ur lateralplattans mesoderm.
5. Dermamyotom
Dermamyotomet bildas ur det dorsolaterala halvan av somiten. Till skillnad från sklerotomet förblir dermamyotomet främst epitelvävnad. Myotomet närmast neuralröret bildar den primaxiala muskulaturen (primaxial muscles). Den primaxiala muskulaturen utvecklas till mellanrevbensmuskler och ryggens muskulatur. Myotomet längst från neuralröret bildar den abaxiala muskulaturen (abaxial muscles). Den abaxiala muskulaturen utvecklas till muskulaturen i kroppsväggen, extremiterna och tungan. Dermatomet finns inskjuten mellan myotomen och bildar ryggens läderhud (dermis), medan läderhuden på kroppens laterala och ventrala sidor härrör från lateralplattans mesoderm. Neuralröret och neurallistens (neural crest) migrerande celler förser dermamyotomet med mönsterbildande signaler.
6. Osteogenes eller benbildning
Skelettet utvecklas ur tre olika embryonala utvecklingslinjer: ryggraden och kraniet bildas från det paraxiala mesodermet, extremiternas skelett bildas från lateralplattans mesoderm, och vissa av kraniets ben och brosken bildas från den kraniala neurallisten. Benbildning kan ske på två olika mekanismer: direkt eller intramembranös benbildning (intramembranous ossification) eller indirekt eller endokondral benbildning (endochondral ossification). Endokondral benbildning fortskrider i fem stadier: kommitering (commitment), kompaktion (compaction), celldelning (proliferation), tillväxt (growth), och celldöd. Först kommiteras mesenkymala celler till brosk och förtätar sig till kompakta noduler. De mesenkymala cellerna differentieras till kondrocyter (chondrocytes), delar sig och bildar en broskdepå som förbenas. Efter celldelingsstadiet växer kondrocyterna i volym och bildar hypertrofa kondrocyter (hypertrophic chondrocytes). De hypertrofa kondrocyterna kalcifierar det extracellulära matrixet. Till slut dör de hypertrofa kondrocyterna genom apoptos och ersätts av osteoblaster, osteocyter och osteoklaster.
7. Muskelbildningen
Myoblasterna (myoblasts) är kommiterade prekursorceller till muskelvävnaden. Myocyterna eller muskelfibren (myofiber) är flerkärniga celler som bildar muskelvävnaden. Först determineras myoblasterna och delar sig, varefter myoblasterna ställer sig på rad och fusionerar sig till de flerkärniga muskelfibren. Vissa celler avstår från att fusionera och bildar satellitceller (satellite cells). Satellitcellpopulationen utgör en reserv av stamceller och progenitorer kirng den differentierade muskelvävnaden och ligger bakom muskeltillväxten vid styrketräning och regeneration efter skador.
Bildkälla
https://wellcomecollection.org/works/zghsz3eh/items